تم صياغة اسم "syphilis" "الزهري " من قبل الطبيب الإيطالي والشاعر جيرولامو فراكاسترو في ملحمته الشعرية الشهيرة، والتي كتبت باللغة اللاتينية، وكان عنوانها Syphilis sive morbus gallicus سيفيليس سايف مورباس جاليكاس (وهي الاسم اللاتيني لـ "الزهري أو المرض الفرنسي")في عام 1530. وكان بطل الرواية في القصيدة هو كاهن اسمه Syphilus سيفيليس(ربما على تهجئة مختلفة من Sipylus سيبيلاس، شخصية في التحولات للشاعر الروماني أوفيد).وقد قدم سيفيلاس باعتباره الرجل الأول الذي أصيب بالمرض، والذي بعث به الإله أبولو كعقوبة للتحدي الذي أظهره سيفيلاس وأتباعه.وقد استمد فراكاسترو من هذه الشخصية الاسم الجديد لهذا المرض، والذي استخدمه أيضا في كتابه الطبي De Contagionibus ("حول الامراض المعدية").
وحتى ذلك الوقت، كما لاحظ فراكاسترو، كان يسمى مرض الزهري ب"المرض الفرنسي" في إيطاليا وألمانيا، و"المرض الإيطالي" في فرنسا. وبالإضافة إلى ذلك، أطلق عليه الهولنديون "المرض الإسباني"، وأطلق عليه الروس "المرض البولندي"، وأطلق عليه الأتراك "المرض المسيحي" أو "المرض الفرانكي" (الفرنسي) وأطلق عليه التاهيتيون "المرض البريطاني ". وكنات هذه الأسماء "الوطنية" بسبب أن هذا المرض غالبا ما كان ينتشر عن طريق الجنود والبحارة الأجانب خلال اتصالهم الجنسي غير المحمي والمتكرر مع العاهرات المحليات.
وخلال القرن السادس عشر، كان يسمى "الجدري العظيم" "great pox"وذلك من أجل التمييز بينه وبين مرض الجدري "small pox".حيث إن الجدري العظيم (الزهري) في مراحله المبكرة ينتج طفح جلدي مشابه لمرض الجدري (المعروف أيضا باسم variola أو الجدري). ومع ذلك، فهذا الاسم يعتبر مضللا، حيث كان يعتبر الجدري هو المرض الأكثر فتكا. المصطلحات : "السفلس" أو "Lues" (أو الزهري التناسلي Lues venerea، الاسم اللاتيني لـ "الطاعون التناسلي venereal plague"), و "مرض كيوبيد" قد استخدمت أيضا لتشير إلى مرض الزهري. وفي اسكتلندا، كان يشار إليه باسم الزهري Grandgore. والقرحات التي كان يعاني منها الجنود البريطانيون في البرتغال وصفت بأنها "الأسد الأسود